Родился Мисаил в начале XVII в. в селе Грузино Новгородского края, принадлежащем тогда Воскресенскому Деревяницкому монастырю. Уже в юном возрасте поступил он в число братии. Заметив высокую подвижническую жизнь Мисаила, будущий патриарх Никон, бывший тогда Новгородским митрополитом, приблизил его к себе и 13 апреля 1651 г. посвятил во епископа Рязанского. В городах и селениях, относящихся тогда к Рязанской кафедре, в том числе на территории современной Тамбовщины, господствовали суеверие, скоморошество, ворожба, пьянство, азартные игры и прочие проявления нравственной распущенности, храмов было мало.
Узнав о столь печальном состоянии своей паствы, архиепископ Мисаил разослал по всей епархии грамоту, направленную против всех замеченных беспорядков. Святитель вникал во все, даже самые малые нужды ввереной ему Богом паствы, постоянно заботился об искоренении остатков язычества, о просвещении людей, о церковном благочинии, об улучшении нравственности.
Огорчала архиепископа и нетрезвая жизнь духовенства окраин — Тамбовского, Шацкого, Темниковского уездов. Часто священники совершали богослужения без благоговения, пели и читали невнятно, безграмотно. Чтобы исправить нравы духовенства, владыка предписывал церковным старостам присылать ему для поставления во священники и диаконы «людей добрых и благочинных, наученных грамоте». В противном случае ставленники отсылались назад, не удостаиваясь благодати священства. Вдовые священнослужители, вступившие во второй брак, запрещались в богослужении, равно как и злоупотреблявшие спиртным. Достойных же архиепископ представлял к награде.
Много сделал святитель Мисаил и для упорядочения церковного богослужения. К тому времени распространился обычай многоголосия. Например, канон в храме читали одновременно три чтеца, ектеньи и возгласы произносились во время пения стихир и тропарей. Архипастырь всеми силами стремился искоренить этот беспорядок, строго предписывая духовенству «петь и говорить в церквах Божиих единогласно». По свидетельству современников, сам владыка Мисаил любил совершать богослужения пышно и торжественно. Строгий аскет в личной жизни, во время церковной службы он одевался в дорогие одежды, желая и внешним образом прославить Церковь. Архиерей пел хорошо сам и требовал, чтобы и певчие относились к своему делу старательно, умело и живо.
Для восстановления доброго порядка в народе на Великий пост и Светлую седмицу закрывались питейные дома и кабаки. Узнав, что целыми семьями многие люди по 30-40 лет не исповедывались и не причащались, святитель Мисаил старательно принялся за исправление такого упадка духовной жизни пасомых. Владыка постоянно обращался к народу Божьему с увещеваниями, призывая следовать христианским заповедям и возрастать духовно.
Когда в 1654-1655 годах наш край охватила жестокая эпидемия, уносящая тысячи человеческих жизней, владыка убеждал пасомых искать помощи в вере и Церкви, делал распоряжения о применении строгих мер предосторожности — ограждать зараженные места, жечь костры, пресекать сообщение между селами и т.п. Архипастырь лично оказывал нуждающимся материальную и моральную помощь.
Однако важнейшим подвигом Мисаила было распространение веры среди мордвы и татар. Всего за свою жизнь он крестил более четырех с половиной тысяч человек.
В 1656 г. архиепископ с благословения патриарха Никона и с дозволения царя Алексея Михайловича вновь пошел проповедовать Слово Божие, на этот раз — в Шацкий уезд. Несмотря на предупреждение о том, что его поджидают несколько сотен вооруженных язычников, святитель двинулся вперед, из села Конобеево в деревню Янбирную. Апостольская проповедь была заглушена грубой мордовской бранью, свистом пуль и стрел. Одна из стрел, выпущенная мордвином Горечишкой, пронзила левую руку и сердце святителя. Один из приближенных, боярский сын Бохолдин, сумел вынести проповедника из толпы. Мисаил немедленно исповедался и причастился Святых Тайн.
Уже потом, в избе священника, он велел поставить перед собой образ Спасителя и, глядя на Его лик, стал плакать и благодарить Бога за то, что Он сподобил его омыться кровью от грехов и немощей человеческих. Было это 1 апреля 1656 г., во вторник на Страстной неделе. В жестоких страданиях Мисаил прожил еще девять дней и скончался 10 апреля, спокойно, ясно и радостно.
Погребальное шествие отличалось особой торжественностью, за гробом шло множество духовенства и простого народа. 3 мая 1656 г. тело было предано земле в Переяславле Рязанском (современная Рязань), в Архангельском соборе. У гробницы долгое время хранилась его мантия, окропленная кровью священномученика. Ныне мантия владыки Мисаила хранится в Иоанно-Богословском монастыре. Погребенное спустя год после смерти тело архипастыря оказалось нетленным.